Depois de derrotar seu antigo arqui-inimigo, as tartarugas seguiram seus caminhos separados. Leonardo foi para a América Central para treinamento e os outros estão vivendo vidas sem direção. Michelangelo e Donatello iniciaram um pequeno negócio, mas sua disciplina está sendo degradada. Estranhos eventos começam a acontecer em Nova York e as Tartarugas são necessárias para combatê-lo. Eles precisam se unir novamente e recuperar sua disciplina ninja para lutar contra as antigas criaturas que estão ameaçando conquistar o mundo. Seu Mestre Zen deve reuni-los e ajudá-los a superar suas falhas e inseguranças para deter o mal que se infiltrou na cidade.