Uma galinha magricela, de 11 anos de idade, chamada Chicken, relutantemente vigia sua "irmãzinha" carnudo, uma vaca de 7 anos chamada Cow. Os descendentes não convencionais de dois pais humanos, os dois jovens animais navegam pelos subúrbios, encontrando problemas não apenas na escola, mas com os esquemas diabólicos do Tipo Vermelho, um antagonista da cor carmesim de muitas disfarces cuja singular intenção é tornar a vida dos irmãos miserável. Se o desenho do personagem e o humor incomum de "Cow and Chicken" fazem com que os espectadores se lembrem de "The Ren & Stimpy Show (1991)", há uma boa razão: o criador David Feiss também trabalhou nessa série animada irreverente.