Mononoke segue um personagem errante e sem nome conhecido apenas como o "Vendedor de Medicamentos". A série é composta de 5 arcos de histórias, cada um apresentando o vendedor de medicamentos enquanto ele tenta resolver o mistério por trás da existência de vários Mononoke, espíritos malignos que ainda permanecem no mundo humano. Ele os combate usando seu vasto conhecimento do sobrenatural, mas um Mononoke só pode ser morto depois de descobrir sua forma (Katachi), a verdade por trás de sua aparência (Makoto) e a razão de seu comportamento incomum (Kotowari).