Esta série cômica de televisão se concentra em uma esposa e mãe no final dos anos 50 em Nova York. Com uma reviravolta repentina em sua vida aparentemente perfeita, a Sra. Maisel logo descobre um talento oculto na comédia stand-up, e decide seguir uma carreira na área. A série segue sua transição de uma típica dona de casa para uma comediante, embora aqueles que a cercam possam ficar chocados com sua súbita e radical mudança de estilo de vida.