Nesta atualização animada do filme de sucesso, os Caça-Fantasmas estão à altura de seus velhos truques, mantendo a cidade a salvo de demônios, maldições, fantasmas e qualquer outra estranheza fora da parede conhecida (e desconhecida) pelo homem mortal. Desta vez eles têm a ajuda de seu antigo nêmesis Slimer ("Onionhead"), um novo arsenal de armas, e uma ajuda ocasional de sua fiel secretária Janine Melnitz. Em 1988, no início da quarta temporada, a série fazia parte de um bloco de uma hora de desenhos animados dos Caça-Fantasmas (foi unida à recém-criada série "Slimer!") conhecida como "Slimer! E os Verdadeiros Caça-Fantasmas".