Dois conhecidos adolescentes que freqüentam a mesma escola, Drake e Josh, tornam-se meio-irmãos inesperadamente. Drake é exatamente o oposto de Josh, pois ele é um garoto popular que recebe todas as garotas e Josh é um nerd que mal consegue falar com qualquer um do sexo oposto. Os dois meninos sempre se vêem se metendo em problemas e sendo assediados por sua irmãzinha Megan, que sempre tem brincadeiras e esquemas elaborados. Em que problemas Drake e Josh se encontrarão a seguir?